Project Description

Problématique

L’épigénétique – la manière dont l’environnement influence l’expression des gènes – est un domaine prometteur lorsqu’il s’agit de mieux comprendre le TSAF. En l’absence de la dysmorphologie faciale caractéristique du TSAF ou de la confirmation d’une exposition prénatale à l’alcool, il peut être difficile d’établir un diagnostic. Par conséquent, il existe un besoin essentiel d’identifier des marqueurs biologiques de l’exposition qui pourront servir à un diagnostic ou prédire un risque de TSAF.

Sommaire de projet

L’équipe de recherche a examiné les mécanismes de l’épigénétique du TSAF sur des cohortes d’enfants et d’adolescents ainsi que dans un modèle rat d’exposition prénatale à l’alcool (EPA). Les études se sont portées sur les séquences de méthylation de l’ADN à l’échelle du génome, dans la mesure où l’on sait que cette méthylation constitue un mécanisme épigénétique essentiel. La méthylation de l’ADN a été étudiée dans une cohorte canadienne de 206 enfants (110 atteints du TSAF et 96 d’un groupe de contrôle) pour identifier les caractéristiques associées au TSAF; elle a ensuite été examinée dans une cohorte indépendante de 48 enfants (24 atteints du TSAF et 24 d’un groupe de contrôle) pour valider ces résultats et établir un éventuel prédicteur épigénétique du TSAF. Avec un modèle rat d’exposition prénatale à l’alcool bien établi, les études ont comparé directement les séquences de méthylation de l’ADN à l’échelle du génome dans le cerveau (plus précisément, dans l’hypothalamus) et dans les globules blancs pour mieux comprendre les effets centraux par rapport aux effets périphériques de l’EPA sur l’épigénome au début du développement postnatal.

Résultats

Des changements importants des profils de méthylation de l’ADN ont été constatés dans les cellules de l’épithélium buccal (CEB) d’enfants atteints du TSAF par rapport à celles des enfants du groupe de contrôle, à l’âge et au sexe correspondants; 658 CpG présentaient des niveaux de méthylation de l’ADN considérablement altérés et 101 régions contenaient deux ou plusieurs CpG séquentiels méthylés différemment, couvrant 95 gènes distincts. Il est important de noter que la majorité des gènes méthylés différemment étaient fortement exprimés dans les échantillons de cerveau post-mortem, et avaient tendance à être associés aux mécanismes ou processus liés aux déficits fonctionnels observés dans le TSAF. Cela permet de penser que les changements observés dans les CEB pourraient avoir une importance fonctionnelle chez les sujets atteints du TSAF. Les données de l’étude de suivi ont révélé une signature de méthylation de l’ADN du TSAF qui reproduit les niveaux de méthylation de l’ADN altérés de 161/648 CpG dans cette cohorte indépendante. Les résultats de la première étude s’en sont trouvés validés et la présence d’une signature solide du TSAF dans l’épigénome a ainsi été suggérée. Il est important de noter que cette signature s’est avérée moyennement précise en tant que prédicteur du statut de TSAF.

Les résultats sur le modèle rat d’exposition prénatale à l’alcool sont venus appuyer et enrichir les données cliniques. Nous avons identifié 118 régions méthylées différemment (RMD) qui se trouvaient altérées dans l’hypothalamus de l’animal EPA par rapport aux animaux du groupe de contrôle. Fait important, 299 RDM ont révélé des changements concomitants de méthylation de l’ADN dans l’hypothalamus et les globules blancs, ce qui suggère que les changements périphériques des profils de méthylation de l’ADN pourraient servir de biomarqueur potentiel des effets de l’exposition prénatale à l’alcool sur le cerveau. En outre, et à l’instar des données humaines, plusieurs gènes différemment méthylés étaient fonctionnellement liés aux déficits observés à la suite d’une exposition prénatale à l’alcool, y compris des altérations des fonctions immunitaires, neurobiologiques et de la santé mentale. Enfin, plusieurs des gènes affectés correspondaient à ceux identifiés chez des cohortes humaines, ce qui prouve une fois de plus la capacité des modèles animaux à élucider les mécanismes possibles de l’EPA chez l’être humain.

Ensemble, les éléments de preuve provenant des cohortes humaines et du modèle animal permettent de dresser un tableau plus clair du TSAF. Les chercheurs se sont ainsi rapprochés du développement de biomarqueurs et d’outils de diagnostic pour identifier précocement les enfants atteints de ce trouble.

Équipe

Investigateurs principaux

Dr. Joanne Weinberg, Université de la Colombie-Britannique
Michael Kobor, Université de la Colombie-Britannique
James Reynolds, Queen’s University
Dr. Elodie Portales-Casamar, Université de la Colombie-Britannique

Techniciens, associés et assistants de recherche

Julia L. MacIsaac, Kobor Lab, UBC
Rachel D. Edgar, Kobor Lab (2014-2018)
Sarah M. Mah, Kobor Lab (2013)
David T.S. Lin, Kobor Lab
Rebecca Asiimwe, Kobor Lab
Alexandre Lussier, Massachusetts General Hospital
Tamara Bodnar, Weinberg Lab, UBC
Matthew Mingay, Michael Smith Laboratories Centre, UBC
Meaghan J. Jones, Université du Manitoba